Ketuban Pecah Dini

Ringkasan & Rekomendasi

Ketuban pecah dini (KPD) didefinisikan sebagai pecahnya selaput ketuban sebelum terjadinya persalinan. KPD dibedakan menjadi dua kelompok berdasarkan usia kehamilan saat kejadian: KPD aterm / premature rupture of membranes (PROM): pecah ketuban pada atau setelah usia gestasi 37 minggu, terbukti dengan vaginal pooling, tes nitrazin dan tes fern positif, atau IGFBP-1 (+). KPD preterm / preterm premature rupture of membranes (PPROM): pecah ketuban sebelum usia gestasi 37 minggu, dengan bukti pemeriksaan yang sama. PPROM dibagi lagi menjadi KPD sangat preterm (usia gestasi 24 sampai kurang dari 34 minggu) dan KPD preterm (34 sampai kurang dari 37 minggu). Prinsip utama penatalaksanaan KPD adalah mencegah morbiditas dan mortalitas maternal-perinatal akibat infeksi maupun akibat kelahiran preterm, dengan memilih antara manajemen ekspektatif (tanpa intervensi) atau manajemen aktif (persalinan segera) berdasarkan usia gestasi, kesejahteraan ibu dan janin, serta ada tidaknya tanda infeksi. Panduan ini merupakan adaptasi dari Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran (PNPK) Ketuban Pecah Dini, disusun oleh Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI) bersama Himpunan Kedokteran Feto Maternal (HKFM), 2016 (lihat rekomendasi utama di bawah).

Latar Belakang

KPD memerlukan perhatian besar karena prevalensinya cukup tinggi dan cenderung meningkat. Kejadian KPD aterm terjadi pada sekitar 6,46-15,6% kehamilan aterm, sedangkan PPROM terjadi pada sekitar 2-3% kehamilan tunggal dan 7,4% kehamilan kembar. PPROM merupakan komplikasi pada sekitar 1/3 dari seluruh kelahiran preterm, dengan peningkatan kejadian sebesar 38% sejak tahun 1981. KPD preterm berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas maternal maupun perinatal. Sekitar 1/3 perempuan dengan KPD preterm akan mengalami infeksi yang berpotensi berat; fetus/neonatus berisiko morbiditas dan mortalitas terkait KPD preterm yang lebih besar dibanding ibunya, dengan angka kematian bayi hingga 47,9%. Persalinan prematur, infeksi perinatal, dan kompresi tali pusat in utero merupakan komplikasi umum. KPD preterm berhubungan dengan sekitar 18-20% kematian perinatal di Amerika Serikat. Di Indonesia, Angka Kematian Ibu (AKI) dan Angka Kematian Bayi (AKB) masih jauh dari target nasional (102 per 100.000 kelahiran hidup untuk AKI dan 23 per 1.000 kelahiran hidup untuk AKB). Praktik manajemen KPD di lapangan sangat bervariasi, bergantung pada pengetahuan mengenai usia kehamilan dan penilaian risiko relatif antara persalinan preterm versus manajemen ekspektatif. Akibat KPD bukan hanya masalah kedokteran yang kompleks jangka pendek maupun jangka panjang, namun juga menimbulkan beban ekonomi yang besar.

Anamnesis & Pemeriksaan Fisik

Penilaian awal ibu hamil yang datang dengan keluhan KPD harus meliputi tiga hal: konfirmasi diagnosis, konfirmasi usia gestasi dan presentasi janin, serta penilaian kesejahteraan maternal dan fetal. Anamnesis Waktu dan kuantitas cairan yang keluar Usia gestasi dan taksiran persalinan Riwayat KPD aterm/preterm pada kehamilan sebelumnya Faktor risiko KPD (lihat bagian Pencegahan & Skrining) Pemeriksaan fisik Pemeriksaan digital vagina yang terlalu sering dan tanpa indikasi sebaiknya dihindari karena meningkatkan risiko infeksi neonatus. Pemeriksaan spekulum steril dilubrikasi terlebih dahulu dengan lubrikan yang dilarutkan dengan cairan steril, dan sebaiknya tidak menyentuh serviks. Spekulum steril digunakan untuk menilai servisitis, prolaps tali pusat atau bagian terbawah janin (pada presentasi bukan kepala), dilatasi dan pendataran serviks, mengambil sampel, dan mendiagnosis KPD secara visual. Dilatasi serviks serta ada/tidaknya prolaps tali pusat harus diperhatikan dengan baik. Jika dicurigai adanya sepsis, ambil dua swab dari serviks (satu dikeringkan untuk pewarnaan gram, satu diletakkan di medium transport untuk kultur). Semua presentasi bukan kepala yang datang dengan KPD aterm harus dilakukan pemeriksaan digital vagina untuk menyingkirkan kemungkinan prolaps tali pusat.

Diagnosis

Jika cairan amnion jelas terlihat mengalir dari serviks, tidak diperlukan lagi pemeriksaan lain untuk mengonfirmasi diagnosis. Jika diagnosis tidak dapat dikonfirmasi secara visual, lakukan: Tes pH dari forniks posterior vagina — cairan amnion pH ~7,1-7,3, sedangkan sekret vagina pH ~4,5-6. Tes fern (arborization) dari forniks posterior vagina. Jika tidak terlihat adanya aliran cairan amnion, pasien dapat dipulangkan dari rumah sakit, kecuali jika terdapat kecurigaan kuat KPD. Ultrasonografi (USG) USG dapat melengkapi diagnosis untuk menilai cairan amnion. Volume atau indeks cairan amnion yang berkurang tanpa abnormalitas ginjal janin dan tanpa pertumbuhan janin terhambat (PJT) sangat mendukung kecurigaan KPD, meskipun volume ketuban normal tidak menyingkirkan diagnosis. USG juga berguna untuk menilai taksiran berat janin, usia gestasi, presentasi, dan kelainan kongenital janin. Pemeriksaan laboratorium Insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP-1) sebagai penanda kebocoran cairan amnion terbukti memiliki sensitivitas rendah dan dapat dipengaruhi konsumsi alkohol. Pemeriksaan darah ibu dan CRP pada cairan vagina tidak memprediksi infeksi neonatus pada KPD preterm, sehingga tidak perlu dilakukan rutin setiap minggu. Klasifikasi diagnostik IstilahUsia gestasiKriteria diagnostik PROM (KPD aterm)≥37 mingguVaginal pooling, tes nitrazin (+), tes fern (+), IGFBP-1 (+) KPD preterm (PPROM)34 - <37 mingguSama seperti di atas, sebelum onset persalinan KPD sangat preterm24 - <34 mingguSama seperti di atas, sebelum onset persalinan

Penatalaksanaan

Prinsip umum Penatalaksanaan KPD diawali dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang untuk mengonfirmasi tanda-tanda KPD. Setelah diagnosis pasti, tatalaksana ditentukan berdasarkan usia gestasi, terkait proses kematangan organ janin serta risiko morbiditas/mortalitas bila dilakukan persalinan maupun tokolisis. Terdapat dua pendekatan: manajemen ekspektatif (tanpa intervensi) dan manajemen aktif (klinisi lebih aktif mengintervensi persalinan). Tatalaksana berdasarkan usia gestasi <24 minggu: mempertahankan kehamilan (ekspektatif) merupakan pilihan yang lebih baik. Morbiditas minor neonatus (hiperbilirubinemia, takipnea transien) lebih besar bila ibu melahirkan pada usia ini dibanding kelompok yang lahir usia 36 minggu, namun morbiditas mayor (sindrom distres pernapasan, perdarahan intraventrikular) tidak berbeda signifikan (level of evidence III). 24-34 minggu: pada usia 30-34 minggu, persalinan lebih baik daripada mempertahankan kehamilan dalam menurunkan insidens korioamnionitis secara signifikan (p<0,05, level of evidence Ib), meski tidak ada perbedaan signifikan pada morbiditas neonatus. 34-38 minggu: mempertahankan kehamilan meningkatkan risiko korioamnionitis dan sepsis (level of evidence Ib), tanpa perbedaan signifikan pada kejadian respiratory distress syndrome. Persalinan lebih baik dibanding mempertahankan kehamilan. KPD memanjang (>24 jam) Antibiotik profilaksis disarankan pada KPD preterm. Meta-analisis 22 uji klinis (>6.000 wanita, level of evidence Ia) menunjukkan penurunan signifikan: korioamnionitis (RR 0,57; 95% CI 0,37-0,86), persalinan dalam 48 jam (RR 0,71; 95% CI 0,58-0,87), persalinan dalam 7 hari (RR 0,80; 95% CI 0,71-0,90), infeksi neonatal (RR 0,68; 95% CI 0,53-0,87), dan USG otak abnormal setelah keluar RS (RR 0,82; 95% CI 0,68-0,98). Pemberian co-amoxiclav prenatal tidak disarankan karena dapat menyebabkan neonatal necrotizing enterocolitis. Eritromisin atau penisilin adalah pilihan terbaik. MedikamentosaDosisRuteFrekuensi Benzilpenisilin1,2 gramIVSetiap 4 jam Klindamisin (jika sensitif penisilin)600 mgIVSetiap 8 jam Jika pasien datang dengan KPD >24 jam, pasien sebaiknya tetap dalam perawatan sampai berada dalam fase aktif, dengan penggunaan antibiotik IV sesuai tabel di atas. Manajemen aktif Pada kehamilan ≥37 minggu, induksi awal lebih dipilih. Meskipun demikian, jika pasien memilih manajemen ekspektatif, pilihan tersebut harus dihargai dan didiskusikan berdasarkan keadaan per individu. Oksitosin lebih dipilih dibanding prostaglandin pervaginam untuk induksi persalinan pada kasus KPD, karena prostaglandin pervaginam berhubungan dengan peningkatan risiko korioamnionitis dan infeksi neonatal. Konseling pada batas viabilitas Untuk PPROM <24 minggu usia gestasi, morbiditas fetal dan neonatal masih tinggi meski ada kemajuan pelayanan maternal. Konseling kepada pasien untuk mengevaluasi pilihan terminasi (induksi persalinan) atau manajemen ekspektatif sebaiknya menjelaskan keluaran maternal dan fetal; pada usia gestasi 22-24 minggu tambahkan diskusi dengan neonatologis. Konseling pada usia gestasi 22-25 minggu menggunakan Neonatal Research Extremely Preterm Birth Outcome Data. Jika dipertimbangkan induksi persalinan sebelum janin viable, tatalaksana merujuk pada Intermountain's Pregnancy Termination Procedure. Kortikosteroid antenatal Manfaat kortikosteroid antenatal pada KPD preterm telah dibuktikan dari metaanalisis 15 RCT (1.400 wanita): menurunkan risiko respiratory distress syndrome (RR 0,56; 95% CI 0,46-0,70), perdarahan intraventrikular (RR 0,47; 95% CI 0,31-0,70), dan enterokolitis nekrotikan (RR 0,21; 95% CI 0,05-0,82), serta kemungkinan menurunkan kematian neonatus (RR 0,68; 95% CI 0,43-1,07). Satu tahap kortikosteroid ekstra (rescue course) dapat dipertimbangkan jika beberapa minggu telah berlalu sejak pemberian awal dan terdapat episode baru KPD preterm/ancaman persalinan prematur pada usia gestasi awal — diberikan pada usia gestasi <33 minggu, minimal 14 hari setelah terapi pertama (saat usia gestasi <30 minggu), berhubungan dengan penurunan sindrom distres pernapasan, kebutuhan ventilasi, penggunaan surfaktan, dan morbiditas neonatal. Pemberian kortikosteroid lebih dari dua tahap harus dihindari. Tokolisis Tokolisis pada KPD preterm tidak direkomendasikan. Tiga uji teracak (235 pasien KPD preterm, levels of evidence Ib) melaporkan bahwa proporsi wanita yang tidak melahirkan dalam 10 hari setelah KPD tidak lebih besar secara signifikan pada kelompok yang menerima tokolisis. Tokolitik sebaiknya tidak digunakan tanpa penggunaan serentak kortikosteroid untuk maturasi paru. Magnesium sulfat (neuroproteksi) Pemberian magnesium sulfat IV pada usia gestasi 24-<32 minggu, segera dalam 12 jam sebelum persalinan prematur, berhubungan dengan penurunan insidens serebral palsi secara signifikan. IndikasiDosis Neuroproteksi pada PPROM <31 minggu bila persalinan diperkirakan dalam 24 jamBolus 6 gram selama 20-40 menit, dilanjutkan infus 2 gram/jam untuk dosis pemeliharaan sampai persalinan atau sampai 12 jam terapi Ringkasan medikamentosa GolonganTujuanRegimen KortikosteroidMenurunkan risiko sindrom distres pernapasanBetametason 12 mg IM setiap 24 jam, 2 dosis. Jika tidak tersedia, deksametason 6 mg IM setiap 12 jam. AntibiotikMemperlama masa latenAmpisilin 2 gram IV setiap 6 jam + Eritromisin 250 mg IV setiap 6 jam selama 48 jam (4 dosis), dilanjutkan Amoksisilin 250 mg PO setiap 8 jam selama 5 hari + Eritromisin 333 mg PO setiap 8 jam selama 5 hari. Antibiotik (alergi ringan penisilin)Memperlama masa latenSefazolin 1 gram IV setiap 8 jam selama 48 jam + Eritromisin 250 mg IV setiap 6 jam selama 48 jam, dilanjutkan Sefaleksin 500 mg PO setiap 6 jam selama 5 hari + Eritromisin 333 mg PO setiap 8 jam selama 5 hari. Antibiotik (alergi berat penisilin)Memperlama masa latenVankomisin 1 gram IV setiap 12 jam selama 48 jam + Eritromisin 250 mg IV setiap 6 jam selama 48 jam, dilanjutkan Klindamisin 300 mg PO setiap 8 jam selama 5 hari. Penjepitan tali pusat Pada neonatus prematur, penundaan klem tali pusat selama 30-60 detik (maksimal 120 detik) berhubungan dengan angka transfusi untuk anemia, hipotensi, dan perdarahan intraventrikel yang lebih sedikit dibandingkan klem segera (<30 detik). Intervensi yang tidak direkomendasikan Amnioinfus selama persalinan — tidak ada bukti cukup dan tidak terbukti mencegah hipoplasia pulmoner. Fibrin sealants sebagai tatalaksana rutin oligohidramnion trimester kedua akibat KPD preterm — bukti tidak cukup. Tirah baring total, hidrasi, dan sedasi — tidak menunjukkan keuntungan dalam manajemen persalinan prematur.

Komplikasi & Prognosis

Komplikasi ibu Komplikasi pada ibu biasanya berupa infeksi intrauterin: endomiometritis maupun korioamnionitis yang dapat berujung sepsis. Pada sebuah penelitian, 6,8% ibu hamil dengan KPD mengalami endomiometritis puerperal dan 1,2% mengalami sepsis, namun tidak ada yang meninggal dunia — pasien sepsis mendapat terapi antibiotik spektrum luas dan sembuh tanpa sekuele. 40,9% pasien yang melahirkan setelah KPD harus dikuret untuk mengeluarkan sisa plasenta, dan 4% memerlukan transfusi darah karena kehilangan darah signifikan. Komplikasi janin Komplikasi paling sering adalah persalinan lebih awal. Periode laten (masa dari pecahnya selaput amnion sampai persalinan) berbanding terbalik dengan usia gestasi saat KPD terjadi: pada kehamilan aterm, 95% pasien bersalin dalam 1 hari; pada kehamilan preterm, sekitar 22% memiliki periode laten hingga 4 minggu. Bila KPD terjadi sangat dini, neonatus yang lahir hidup dapat mengalami sekuele seperti malpresentasi, kompresi tali pusat, oligohidramnion, necrotizing enterocolitis, gangguan neurologi, perdarahan intraventrikel, dan sindrom distres pernapasan. Penatalaksanaan komplikasi: infeksi intrauterin Infeksi intrauterin sering bersifat kronik dan asimtomatik sampai persalinan atau sampai ketuban pecah. Bahkan setelah melahirkan, kebanyakan wanita yang terbukti korioamnionitis dari kultur tidak memiliki gejala lain selain kelahiran preterm: tidak demam, tidak nyeri perut, tidak leukositosis, maupun takikardia janin — sehingga mengidentifikasi infeksi intrauterin merupakan tantangan besar. Cairan amnion adalah tempat terbaik untuk mendeteksi infeksi (mengandung bakteri, konsentrasi glukosa tinggi, sel darah putih lebih banyak, komplemen C3, dan sitokin), namun memerlukan amniosentesis dan belum jelas apakah tindakan ini memperbaiki keluaran kehamilan — sehingga tidak layak dilakukan secara rutin pada wanita yang tidak dalam proses persalinan. Tatalaksana dengan metronidazol dan eritromisin oral (bukan vaginal) terbukti secara signifikan mengurangi insiden persalinan preterm; kombinasi metronidazol dan ampisilin juga terbukti menunda kelahiran, meningkatkan rerata berat bayi lahir, dan mengurangi morbiditas neonatal.

Pencegahan & Skrining

PNPK ini tidak menetapkan protokol skrining/pencegahan primer khusus untuk KPD, namun mengidentifikasi sejumlah faktor risiko yang perlu diwaspadai pada asuhan antenatal (lihat juga topik Persalinan Preterm untuk skrining panjang serviks dan progesteron): Ras kulit hitam (risiko lebih tinggi dibanding kulit putih) Status sosioekonomi rendah Merokok Riwayat infeksi menular seksual Riwayat persalinan prematur sebelumnya Riwayat KPD pada kehamilan sebelumnya Perdarahan pervaginam Distensi uterus berlebihan (kehamilan multipel, polihidramnion) Prosedur medis: sirklase serviks dan amniosentesis Tidak ada etiologi tunggal penyebab KPD. Infeksi atau inflamasi koriodesidua diduga menyebabkan KPD preterm, dan penurunan jumlah kolagen membran amnion diduga menjadi faktor predisposisi KPD preterm.

Pedoman & Sumber Daya

Panduan ini adalah adaptasi dari Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran (PNPK) Ketuban Pecah Dini, disusun oleh Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI) bersama Himpunan Kedokteran Feto Maternal (HKFM), 2016. Metodologi Penelusuran bukti sekunder (uji klinis, meta-analisis, uji kontrol teracak samar, telaah sistematik, atau pedoman berbasis bukti sistematik) dilakukan dengan kata kunci "premature", "rupture", dan "membrane" pada situs Cochrane Systematic Database Review. Penelusuran bukti primer dilakukan pada Pubmed, Medline, dan TRIPDATABASE, dengan batasan publikasi bahasa Inggris dalam 20 tahun terakhir. Setiap bukti ditelaah kritis oleh sembilan pakar Ilmu Obstetri dan Ginekologi. Peringkat bukti dan derajat rekomendasi Level of evidenceDeskripsi IAMetaanalisis, uji klinis IBUji klinis besar dengan validitas baik ICAll or none IIUji klinis tidak terandomisasi IIIStudi observasional (kohort, kasus kontrol) IVKonsensus dan pendapat ahli Rekomendasi A dibuat berdasarkan bukti level IA/IB, Rekomendasi B berdasarkan level IC/II, dan Rekomendasi C berdasarkan level III/IV. Lihat juga topik terkait: [[topik:persalinan-preterm]].

Informasi Pasien

Catatan: bagian ini merupakan penyederhanaan bahasa awam dari isi klinis panduan, disusun oleh tim editorial — bukan kutipan langsung dari dokumen sumber. Mohon direview oleh dokter penanggung jawab sebelum dipublikasikan ke pasien. Apa itu ketuban pecah dini? Ketuban pecah dini terjadi ketika kantung ketuban yang melindungi bayi pecah sebelum proses persalinan dimulai. Jika terjadi sebelum usia kehamilan 37 minggu, disebut ketuban pecah dini preterm. Apa tanda-tandanya? Keluar cairan bening dari jalan lahir secara tiba-tiba atau merembes terus-menerus Cairan biasanya tidak berbau menyengat dan berbeda dengan keputihan biasa Segera hubungi dokter atau bidan bila mengalami hal ini, meskipun tidak disertai mulas atau kontraksi. Apa yang akan dilakukan dokter? Memastikan diagnosis dengan pemeriksaan dan kadang USG Memantau tanda infeksi pada ibu dan kondisi bayi Bila usia kehamilan masih jauh dari cukup bulan, dokter dapat memberikan obat untuk mematangkan paru-paru bayi (kortikosteroid) dan antibiotik untuk mencegah infeksi, sambil mempertahankan kehamilan selama aman Bila usia kehamilan sudah cukup bulan (37 minggu ke atas) atau ada tanda bahaya, dokter akan menganjurkan persalinan segera Apakah berbahaya? Ketuban pecah dini dapat meningkatkan risiko infeksi pada ibu dan bayi, serta risiko kelahiran prematur. Namun dengan pemantauan dan tatalaksana yang tepat, sebagian besar ibu dan bayi dapat melalui kondisi ini dengan baik.

Referensi

Sumber utama: Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran (PNPK) Ketuban Pecah Dini, POGI-HKFM, 2016. Anthony R. Introduction to pPROM. Obstet Gyne Clinics of North America 1992;19:241-247. Mercer BM, Crocker LG, Pierce WF, Sibai BM. Clinical characteristics and outcome of twin gestation complicated by preterm premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol. 1993 May;168(5):1467-73. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 80: Premature rupture of membranes. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Obstet Gynecol. 2007 Apr;109(4):1007-19. Caughey AB, Robinson JN, Norwitz ER. Contemporary diagnosis and management of preterm premature rupture of membranes. Rev Obstet Gynecol. 2008 Winter;1(1):11-22. Royal Hospital for Women. Obstetric clinical guidelines group: preterm premature rupture of membranes assessment and management guideline. 2009. Royal Hospital for Women. Obstetric clinical guidelines group: preterm premature rupture of membranes assessment and management guideline. 2009 (rujukan kedua, sumber sama pada dokumen asli). Women and Newborn Health Service. King Edward Memorial Hospital. Clinical Guidelines Obstetrics and Midwifery Guidelines. September 2002. Angelini DJ, Afontaine D. Obstetric triage and emergency care protocols. Academic Emergency Medicine. Volume 20, Issue 4, page E10, April 2013. New York, NY: Springer Publishing Co., 2013. Vogel I, Grønbaek H, Thorsen P, Flyvbjerg A. Insulin-like growth factor binding protein 1 (IGFBP-1) in vaginal fluid in pregnancy. In Vivo. 2004 Jan-Feb;18(1):37-41. Torbé AI, Kowalski K. Maternal serum and vaginal fluid C-reactive protein levels do not predict early-onset neonatal infection in preterm premature rupture of membranes. J Perinatol. 2010 Oct;30(10):655-9. Medina TM, Hill DA. Preterm Premature Rupture of Membranes: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2006 Feb 15;73(4):659-664. Mercer BM, Crocker LG, Boe NM, Sibai BM. Induction versus expectant management in premature rupture of the membranes with mature amniotic fluid at 32 to 36 weeks: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 1993;169:775-782. Cox SM, Leveno KJ. Intentional delivery versus expectant management with preterm ruptured membranes at 30-34 weeks' gestation. Obstet Gynecol 1995;86:875-879. Kenyon S, Boulvain M, Neilson J. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD001058. Harding JE, Pang J, Knight DM, Liggins GC. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? Am J Obstet Gynecol 2001;184:131-139. Dunlop PDM, Crowley P, Lamont RF, Hawkins DF. Preterm ruptured membranes, no contractions. J Obstet Gynecol 1986;7:92-96. How HY, Cook VD, Miles DE, Spinnato JA. Preterm premature rupture of membranes: aggressive tocolysis versus expectant management. J Matern Fetal Med 1998;7:8-12. Levy DL, Warsof SL. Oral ritodrine and preterm premature rupture of membranes. Obstet Gynecol 1985;66:621-623. Yang LC, Taylor DR, Kaufman HH, Hume R, Calhoun H. Maternal and Fetal Outcomes of Spontaneous Preterm Premature Rupture of Membranes. J Am Osteopath Assoc 2004;104:537-542. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000;342:1500-1507. Hauth JC, Goldenberg RL, Andrews WW, DuBard MB, Copper RL. Reduced incidence of preterm delivery with metronidazole and erythromycin in women with bacterial vaginosis. N Engl J Med 1995;333:1732-6. Norman K, Pattinson RC, de Souza J, de Jong P, Moller G, Kirsten G. Ampicillin and metronidazole treatment in preterm labour: a multicentre randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:404-8. Svare J, Langhoff-Roos J, Anderson LF, et al. Ampicillin-metronidazole treatment in idiopathic preterm labour: a randomised controlled multicentre trial. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:892-7. McDonald HM, O'Loughlin JA, Vigneswaran R, et al. Impact of metronidazole therapy on preterm birth in women with bacterial vaginosis flora (Gardnerella vaginalis): a randomised, placebo controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1391-7.